‘Ontwikkeling geneesmiddel tegen ALS gestrand, maar niet mislukt’

Biotechbedrijf Treeway, waar zij CEO van is, ontwikkelde een geneesmiddel tegen de zeldzame zenuw/spierziekte ALS (amyotrofische laterale sclerose). Desondanks zal het middel niet op de markt komen: het ontwikkeltraject strandde recent in de allerlaatste fase van het klinisch onderzoek. ‘De onderzoeksresultaten toonden, tegen alle verwachtingen in, onvoldoende effectiviteit aan’, vertelt De Greef. ‘Erg teleurstellend voor iedereen die hoopvol uitkeek naar een nieuw middel tegen ALS, in eerste instantie voor patiënten en hun naasten.’

Voor én met patiënten

De Greef studeerde medische biologie en promoveerde daarna in de farmacologie. Haar loopbaan startte bij een bedrijf dat HIV-geneesmiddelen ontwikkelt. ‘Iets nieuws uitvinden voor én met patiënten; vanuit die enorme drive ontwikkelden wij destijds één van de eerste cocktailtherapieën tegen HIV. Ik vond het belangrijk om dicht bij de patiënt te staan. Dat is uiteindelijk degene voor wie je alles doet, in welke functie je ook werkt binnen een biotech- of farmabedrijf.’ Door cocktailtherapieën werd HIV uiteindelijk een chronische ziekte.

Duidelijk verzoek

Enkele jaren later De Greef, samen met een business partner Ronald van der Geest, een consultancy bedrijf op. Het bedrijf biedt het hele palet aan expertises dat nodig is bij geneesmiddelenontwikkeling, van de ontdekking tot aan de markttoetreding. Zo kreeg zij bekendheid op het gebied van de ontwikkeling van geneesmiddelen. ‘Op een gegeven moment werd ik gebeld door twee ALS-patiënten, Bernard Muller en Robbert-Jan Stuit. Zij hadden over mij gehoord en vroegen of ik hen wilde helpen met het ontwikkelen van een geneesmiddel tegen ALS. Ik was bekend met neuro-degeneratieve ziekten, vanuit mijn interesse voor neurologie. Maar ALS was zeker nog geen expertise van me. Ik zei onmiddellijk ja, omdat verschillende dingen die ik belangrijk vind bij elkaar kwamen: iets nieuws ontwikkelen, een duidelijke verzoek vanuit patiënten en samenwerken met een team van experts en stakeholders.’

Ontwikkelen van biotech-bedrijf

De Greef werd aangesteld als CEO van Treeway. Ze startte met het ontwikkelen van Treeway tot biotech-bedrijf. ‘Aan een geneesmiddel ontwikkelen, zit een hoog risico en er is een flink budget voor nodig. Niet alleen voor het ontwikkelen van een nieuw medicijn, ook voor het op de markt brengen ervan. Binnen een academische setting is het doorgaans ingewikkelder om een groot risico te nemen met een flinke investering. Ik wilde snel stappen kunnen maken en vond dat het model van een biotech-bedrijf zich daar het best voor leende.’ Om die stappen te kunnen zetten, was samenwerking van groot belang. ‘Dat hebben we met Treeway doorlopend gedaan; met academici, met het ALS centrum, met patiëntenorganisaties. Iedere partij heeft zijn eigen expertise, waarmee we elkaar kunnen aanvullen.’

Stap voor stap

Al bij haar aanvang realiseerde De Greef zich dat het niet eenvoudig was om een geneesmiddel tegen ALS te ontwikkelen. ‘Alle studies die tot dan toe waren gedaan, waren allemaal gefaald op hun eindpunten. Ik wilde realistisch zijn op dat moment en vertrok vanuit de gedachte: als we nu eerst starten met ontwikkelen van een middel dat ALS vertraagt, dan kunnen we patiënten nu al helpen. Met de kennis en ervaring die we tijdens dat traject opdoen, kunnen we een volgende stap zetten naar het stopzetten van de progressie. En tot slot de stap maken naar een middel dat ALS geneest.’

Onbekende oorzaak

Wat een middel tegen ALS ontwikkelen extra uitdagend maakt, is dat bij negentig procent van de patiënten niet bekend is hoe het ontstaat. ‘Bij slechts tien procent van de gevallen is de oorzaak een mutatie. En binnen die tien procent zijn er ook weer verschillende genetische mutaties’, legt De Greef uit. ‘De biologie bij ALS is ingewikkeld; verschillende ziekteprocessen spelen zich af in de hersenen. De signalen die neuronen afgeven aan de spieren worden verstoord of verminderd, waardoor uiteindelijk de spieren steeds zwakker worden. Door die verschillende ziekteprocessen is het lastiger om een specifiek target aan te wijzen waar het te ontwikkelen geneesmiddel zich op gaat richten. Die onvoorspelbaarheid maakt de kans op slager kleiner en daarmee het risicoprofiel groter.’

Onvoldoende effectief

Treeway ontdekte een werkzame stof die het ziekteproces van ALS zou kunnen vertragen. ‘Samen met onze partner Ferrer, een internationaal farmaceutisch bedrijf, gingen we de fase III van het klinisch onderzoek in. Fase III is de laatste fase van klinische onderzoek vóór de beoordeling door de EMA (European Medicines Agency). Na die beoordeling geeft de EMA een positieve of negatieve opinie over toetreding tot de markt. ‘Op basis van eerdere studies en wetenschappelijke literatuur verwachtten we dat we de eindpunten zouden halen. Maar helaas bleek in januari uit de resultaten dat ons middel onvoldoende effectief was.’

Biomarkers en eindpunten

Hoewel de tegenvallende resultaten een grote teleurstelling waren, ziet De Greef het stranden van hun studie niet als een mislukking. ‘Het is één van de grootste studies in Europa geweest. We hebben bestaande eindpunten en biomarkers meegenomen in onze studie.’ Biomarkers zijn meetbare indicatoren in het lichaam die iets zeggen over de aandoening en hoe die zich gedraagt. Ze worden gemeten om een biologisch proces, een ziekteverwekkend proces of de reactie op een geneesmiddel te onderzoeken. ‘Onze studie heeft veel inzichten gegeven in zowel het werkingsmechanisme van ons middel als in het ziekteproces bij ALS. Dat is van grote waarde voor de ontwikkeling van toekomstige geneesmiddelen. Niet alleen voor ALS, maar ook voor andere neuro-degeneratieve aandoeningen zoals Alzheimer of Parkinson.

Toekomstbeeld

Vertalen van inzichten van de ene aandoening naar een andere aandoening of het vertalen van resultaten uit het laboratorium naar de patiënt, translational drug development, zul je steeds meer gaan zien in de toekomst’, voorspelt De Greef. Een goede ontwikkeling, vindt zij. ‘Het maakt de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen efficiënter en minder kostbaar. Je kunt in een vroeger stadium voorspellen of het middel effectief zal zijn en daardoor ook eerder besluiten om de studie niet naar een volgende fase te brengen.’ Ook de ontwikkeling op het gebied van gepersonaliseerde behandelingen (personalized medicine) en cel- en gentherapieën vindt De Greef veelbelovend. ‘Hoe persoonlijker en gerichter je een therapie kunt maken, hoe effectiever het kan zijn.’

Investeringsfonds

Een andere reden om hoopvol te zijn, is dat Treeway ook altijd de insteek heeft gehad om andere start-ups de ruimte geven om iets nieuws te ontdekken en ontwikkelen. ‘Vanuit de patiënt gedacht, was onze filosofie: hoe meer partijen aan iets werken, hoe groter de kans dat er iets wordt ontdekt. Dat wilden we faciliteren. Samen met een andere ALS-patiënt, Garmt van Soest, hebben we het initiatief genomen voor het ALS Investment Fund. Garmt heeft zich vol passie ingezet om dit fonds van de grond te krijgen. Toen het eenmaal was opgericht, heeft Treeway zich uit het fonds teruggetrokken. Van belangenverstrengeling is geen enkele sprake.’

De wereld uit

Het fonds draagt bij aan tientallen onderzoeken naar de oorzaak en behandeling van ALS. ‘Inmiddels zitten er flink wat potentiële nieuwe geneesmiddelen in de pijplijn. Ik ben daardoor een stuk positiever over de toekomst van ALS-patiënten dan tien jaar geleden. Toen wij startten was er eigenlijk nog niets. Inmiddels worden er veelbelovende stappen gezet. Denk aan het middel van Biogen, dat onlangs een positieve opinie van de EMA kreeg voor markttoelating. Omdat er nu zulke veelbelovende stappen worden gezet, is er ook meer interesse om in ALS te investeren dan toen.’ Ook Treeway blijft zich inzetten voor een geneesmiddel tegen ALS. ‘We zijn nu aan het verkennen wat we kunnen doen met de kennis en ervaring die we hebben opgebouwd. Onze missie is en blijft: ALS de wereld uit helpen.’