Wat medicijnen doen in een mensenlichaam kan worden getest met een… machine. En dat leidt niet alleen tot vele inzichten, maar ook tot snellere ontwikkeling van een geneesmiddel, vertelt Evita van de Steeg, senior scientist bij TNO.
Als onderzoeker in het team humane celbiologie is Evita van de Steeg bezig met het ontwikkelen, valideren en implementeren van preklinische modellen voor het testen van geneesmiddelen. In de preklinische fase van geneesmiddelenonderzoek wordt het geneesmiddel nog niet aan mensen toegediend. ‘De preklinische modellen zijn voorspellend en zeggen iets over het “gedrag” van geneesmiddelen in de mens.’
Organen levend buiten lichaam
Een van die modellen wordt gemaakt op basis van ‘orgaanperfusie’ – een techniek om organen buiten het lichaam levend te houden met een hart-longmachine. Van de Steeg: ‘Deze techniek wordt gebruikt bij orgaantransplantaties. Enerzijds om te kijken of het orgaan goed is vóór terugplaatsing, anderzijds om de tijd tot mogelijke terugplaatsing van het orgaan te kunnen rekken. Ruim vier jaar geleden dachten wij: zou het niet mooi zijn als we met deze machine kunnen bekijken hoe medicatie werkt in levende organen.’
Bij perfusie-onderzoek werkt TNO vooral met varkensorganen – die lijken op de menselijke – maar in samenwerking met het LUMC ook met zieke humane organen. ‘Die worden anders vernietigd, maar voor ons is het waardevol, nog levend testmateriaal waarmee we effectiviteit kunnen testen. Daar hebben we een publicatie over.’
Voor en tijdens klinische studies
Doel van orgaanperfusie is dus gedetailleerde inzichten te verkrijgen in het gedrag van geneesmiddelen, maar ook in effectiviteit en mogelijke bijwerkingen van medicatie. Die inzichten zijn heel belangrijk voor geneesmiddelenbedrijven bij de ontwikkeling ervan.
Van de Steeg: ‘Deze techniek wordt preklinisch ingezet als er meer duidelijkheid nodig is over wat er gebeurt in de darm, lever of nier. Maar ook als klinische studies onverwachte resultaten laten zien, zoals plotselinge bijwerkingen, kunnen we met deze machine gericht verder onderzoek doen, over bijvoorbeeld interacties van verschillende geneesmiddelen.’
Een van de eerste samenwerkingen van TNO op het gebied van orgaanperfusie was met Takeda en het LUMC. Deze studie keek naar interacties tussen bepaalde medicijnen. ‘Met als gedachte: als het zo werkt met onderzochte modelstoffen, dan geldt dat ook voor het type medicijnen waar wij aan werken.’
Kortere ontwikkeltijd medicijnen
Dat de methode ook kan bijdragen aan een kortere ontwikkeltijd van medicijnen zal ieders oren doen spitsen. ‘De grote ambitie van TNO is om de ontwikkeltijd van geneesmiddelen met twee jaar te helpen verkorten,’ stelt Evita van de Steeg. ‘Dat is een mooie uitdaging en we ontwikkelen hiertoe een “toolbox” met daarin preklinisch en klinisch toepasbare modellen en technologieën die gezamenlijk ingezet kunnen worden om dit doel te bereiken. Orgaanperfusie is daar een onderdeel van, maar ook de gevoelige AMS-technologie (Accelerator Mass Spectrometer) waardoor we eerder in mensen kunnen testen.’
TNO zou het graag testen met een medicijn en in de praktijk aantonen dat het inderdaad sneller uitpakt dan de huidige methoden. ‘Voor geïnteresseerde bedrijven: wij werken met name met levers en nieren, dus voor effectiviteitsstudies moet de target van dat middel wel in zo’n orgaan zitten. Denk aan leververvetting, cirrose en diabetische nierdystrofie en niercystes.’
AI helpt voorspellen
Wat betekent dit allemaal voor de toekomst? ‘We willen organen ook gaan combineren. Zo deden we onlangs al een studie met een lever, nier, darm en een pancreas, waarin we orale biobeschikbaarheid van een modelstof hebben onderzocht. Dus de mate waarin een stof na inname via de mond in de bloedbaan wordt opgenomen en beschikbaar is voor het lichaam. Publicatie volgt binnenkort.’
Gezien de rol van Artificial IntelIigence bij medicijnontwikkeling, kan ook de combinatie van AI met orgaanperfusie niet uitblijven. Van de Steeg bevestigt: ‘Met een door ons gebouwde digital twin van het orgaanperfusiemodel gaan we “spelen” met data. We bootsen bijvoorbeeld de klaring van een medicijn via een gezonde lever richting galblaas na. En dan zeggen we: wat gebeurt er als de galweg geblokkeerd is? Of: als de lever is verkleind. Hoe meer “wat als-scenario’s” in het computermodel, hoe meer informatie we ter beschikking hebben en des te meer we leren. De toegevoegde waarde van AI hierbij is dat je van de digital twin kunt leren én die zelflerend kunt maken.’
De onderzoekster voegt toe dat AI-achtige modellen noodzakelijk zijn, want ‘daarmee kun je gegevens combineren en variabelen toevoegen. En dan pas kun je voorspellen wat er in het héle menselijk lichaam gebeurt.’
