Jos Jonkers leidt een onderzoeksgroep in het Nederlands Kankerinstituut, het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek. Voor het onderzoek naar FGFR2-remmers werkt hij als basaal onderzoeker onder meer samen met klinisch onderzoeker Shridar Ganesan en computationeel onderzoeker Lodewijk Wessels. Genetische veranderingen in het FGFR2 gen komen voor in verschillende kankertypes en vormen een veelbelovend aanknopingspunt voor behandeling. Maar dat moet je wel weten wat precies het verschil maakt. Al vijftien jaar is de groep-Jonkers daarnaar op zoek. Mede dankzij de bioinformatica werd een doorbraak bereikt.
Vaag gebied
De technologie om mutaties te ontdekken in kankercellen wordt steeds beter. De databases van de Hartwig Foundation en Foundation Medicine brengen het DNA heel precies in kaart. Maar welke mutatie is de driver mutation en welke zijn de passenger mutations? Het zogenaamde VUS-gebied is nog steeds zeer groot. VUS staat voor Variant of Uncertain clinical Significance. De onderzoeker weet niet wat ze betekenen. Vanuit het basale en klinische onderzoek kom je dan niet verder. ‘Maar met behulp van de bioinformatie kun je weer nieuwe hypotheses vormen,’ vertelt Jos Jonkers. ‘Hoe vaak komt een afwijking voor, zien we nieuwe, niet-voorspelde mutaties. Zo kwamen we erachter dat het niet de hoeveelheid FGFR2 is die ervoor zorgt dat kanker ontstaat, maar de aanwezigheid van de verkorte vorm. De tumorvorming wordt veroorzaakt door een klein beetje van het verkorte eiwit.’
Samenwerking
Nu dit mechanisme bekend is, kan beter voorspeld worden bij welke patiënten de remmer zal aanslaan en bij wie niet. Ook kunnen patiënten aangewezen worden die voordien niet in beeld waren voor deze behandeling. Een prospectieve studie is nodig om zeker te weten, dat patiënten met het verkorte eiwit FGFR2 in aanmerking komen voor deze medicijnen. Maar dan heb je ook een goed onderbouwde beoordeling van deze geneesmiddelen ten behoeve van het registratiedossier. Dit type onderzoek komt alleen tot stand door een superieure samenwerking tussen academische instellingen, bedrijven en organisaties als Foundation Medicine en de Hartwig Foundation. Jonkers: ‘Je hebt meer dan 300.000 patiënten nodig om dit soort signalen op te kunnen pikken en gezien de zeldzaamheid van de ziekte…’.
Precision medicine
‘Dé grote uitdaging voor de komende tijd is de ontwikkeling van goede klinische tests’, stelt de hoogleraar Moleculaire Pathologie. ‘Er zijn veel nieuwe geneesmiddelen in klinische ontwikkeling. Maar je hebt goede tests nodig om te kunnen bepalen bij wie ze werken. Na de Tweede Wereldoorlog zochten we naar een blockbuster tegen alle kankertypes. Dat pad is allang verlaten. Een doorbraak was een middel tegen borstkanker waar slechts 20% van de vrouwen op reageerde. Met behulp van een relatief eenvoudige diagnostische test konden die vrouwen getraceerd worden. Bij elkaar vormden die een heel grote groep, waardoor het geneesmiddel toch werd toegelaten. Tegenwoordig gaat het om steeds kleinere patiëntengroepen en is steeds verfijndere diagnostiek nodig. De standaard fase-III studie met grote patiëntenaantallen is bijna verleden tijd. De bewijsvoering ten aanzien van de effectiviteit en de veiligheid van een geneesmiddel verandert hierdoor radicaal’.
Pre-cancer strategy
Onlangs vierde het lab van Jos Jonkers zijn twintigjarig bestaan. Er is een groepsfoto gemaakt van alle mensen die de afgelopen jaren hebben bijgedragen aan beter begrijpen van kanker en het bereiken van dit resultaat. Dat waren er heel veel! De komende tien jaar wil Jonkers zich richten op preventie en early interception. Zouden we geen cancer vaccines kunnen ontwikkelen met de methodiek die zo succesvol was bij de COVID19-vaccins? Hoe vroeger je erbij bent, hoe groter de kans op genezing. Hoe kunnen we kanker zo vroeg mogelijk ontdekken bij risicopopulaties? Jos Jonkers: ‘Met een betere pre-cancer strategie zouden we nog veel winst kunnen boeken. We zijn een klein land met een heel goede klinische infrastructuur waar goed wordt samengewerkt tussen bedrijven, academie en onderzoeksinstellingen. Een trekkersrol op dit gebied zou heel mooi zijn’.
Beeld: Fig. 1: SB transposon screen and WGS analysis identifies recurrent FGFR2 E18 truncation. | Nature
