24-05-2021

Terugblik VIG Talk weesgeneesmiddelen: Hoe nu verder?

Het stimuleren van weesgeneesmiddelen moet anders en beter, vooral voor de zeer zeldzame ziekten. Voor deze groep is het lastig om binnen de huidige ontwikkelmodellen geneesmiddelen te ontwikkelen, die ook nog kosteneffectief zijn.

Dat zei Annemieke Aartsma-Rus, hoogleraar translationele genetica en werkzaam op het LUMC, tijdens de VIG Talk van donderdag 20 mei over weesgeneesmiddelen. Aartsma-Rus is al jarenlang betrokken bij onderzoek naar zeldzame ziektes. Haar onderzoek stond onder meer aan de basis van geneesmiddelen voor de ziekte van Duchenne. Ze heeft zitting in de European Expert Group on Orphan Drug Incentives.

Meetlat
Het huidige ontwikkel- en evaluatiesysteem voor therapie-ontwikkeling voor weesgeneesmiddelen is gebaseerd op medicijnen voor veel voorkomende ziekten, aldus Aartsma-Rus. ‘En de weesgeneesmiddelen worden nog steeds met diezelfde meetlat gemeten.’ Volgens haar werkt dit om meerdere redenen niet. Ten eerste is het heel moeilijk om in kleinere groepen patiënten de bewijslast te genereren in vergelijking met ‘gewone medicijnen’. Ten tweede heb je te maken met grote onzekerheid als je écht iets voor de eerste keer ontwikkelt voor een ziekte. ‘Vaak is het dan nog niet duidelijk wat het gaat doen over vijf of tien jaar, zoals bijvoorbeeld bij gentherapie. Je behandelt een patiënt en je gaat ervan uit dat het een eenmalige behandeling is. Maar wat er op lange termijn gebeurt, is op dat moment gewoon nog onduidelijk.’

Kosten en risico’s
Daarnaast spelen andere, grote verschillen een rol bij de ontwikkeling en markttoelating van weesgeneesmiddelen - waardoor ze vaak ook relatief duur zijn. Aartsma-Rus: ‘Er is vaak sprake van écht innovatieve medicijnen, zoals gen- of celtherapieën. Het is nu eenmaal duurder om deze te produceren op klinisch niveau. Ook zijn de ontwikkelkosten relatief hoog. Omdat het zeldzame ziekten zijn, kunnen de onderzoeken vaak niet in één land plaatsvinden, waardoor je meerdere trials moet opzetten in verschillende landen. Vaak is er nog geen kennis en infrastructuur aanwezig, omdat het voor het eerst is dat er voor zo’n ziekte een trial gedaan wordt. Ten slotte hebben we het over zeldzame ziekten, dus het gaat om een kleinere markt. Het risico dat de therapie niet op de markt komt, is voor weesgeneesmiddelen vele malen groter dan voor gewone medicijnen. En met een hoger risico gaat grotere onzekerheid gepaard. De investeringskosten moeten ook compenseren voor de middelen die uiteindelijk niet op de markt komen.’

95% zeldzame ziekten onbehandeld
De huidige weesgeneesmiddelenverordening, die twintig jaar geleden van kracht werd, heeft zeker wat opgeleverd, vindt Aartsma-Rus. ‘Want we hebben nu meer dan 200 medicijnen voor zeldzame ziekten. Maar helaas zijn er nog heel veel zeldzame ziekten waarvoor nog helemaal geen behandeling is.’ Het aantal goedgekeurde medicijnen in verhouding tot het aantal aanvragen voor een OD-resignation blijft flink achter. Van de 3.000 aanvragen voor een weesgeneesmiddelenstatus, is maar de helft goedgekeurd en een fractie daarvan heeft ook daadwerkelijk geleid tot een geregistreerd geneesmiddel. ‘Daarnaast zie je in de pijplijn dat 2/3 van de middelen in ontwikkeling gaat over ziekten waar al een middel voor is goedgekeurd. Slechts 28% van de middelen in de pijplijn zijn voor zeldzame ziekten waarvoor nog geen enkel middel is. Samengevat: voor 5% van alle zeldzame ziekten is er minimaal één goedgekeurde behandeling, maar voor 95% is er nog niks.’

Markttoelating
En dan zijn we er nog niet, geeft Aartsma-Rus aan. Na ontwikkeling is een middel nog niet bij de patiënt. ‘Goedkeuring gebeurt op Europees niveau, maar vervolgens moeten die medicijnen land voor land op de markt worden gebracht. En niet alles wat door de EMA wordt goedgekeurd wordt, krijgt markttoelating van de nationale Health Technology Agencies’, zegt Aartsma-Rus. ‘Dus zelfs als je goedkeuring hebt, is er nog geen garantie dat je medicijn in alle landen op de markt komt. In Nederland worden bijvoorbeeld niet alle weesgeneesmiddelen toegelaten.’

Zeer zeldzame ziekten
Wat zijn kansen? Aartsma-Rus beschreef een initiatief waarbij ze zelf betrokken is. Binnen het Dutch Center for RNA Therapeutics (DCTR), waarbij het LUMC, Radboudumc en Erasmus mc is aangesloten, werken onderzoekers in een academische setting aan de behandeling van patiënten met zeer zeldzame aandoeningen. De techniek die hierbij wordt toegepast – het zogenoemde exon-skippen - wordt lokaal toegepast, tegen kostprijs. Het gaat hier om een experimentele behandeling, met artsenverklaring en medewerking patiënt, en is niet gericht op registratie. ‘Het gaat om patiëntgroepen kleiner dan tien mensen wereldwijd. Hiervoor kan de farmaceutische industrie natuurlijk nooit iets ontwikkelen binnen het huidige medicijnontwikkelmodel.’

Oplossingen
Maar hoe ga je om met de groepen die net te groot voor (named patients)-initiatieven zoals de DCTR, maar net niet groot genoeg voor bedrijven om ontwikkelen? Aartsma-Rus: ‘Als we willen dat er meer medicijnen komen voor zeldzame ziekten, dan moeten er investeringen gedaan worden over de volle breedte van het onderzoek van start tot finish: dus in het basale onderzoek, het klinische onderzoek, de regulators, maar ook in de marketing en access van patiënten. En als er funding is vanuit overheden (EU of nationale potjes), dan moet er ook meer inspraak zijn in de kosten’ Daarnaast moeten vergoedingsinstanties meer onzekerheid accepteren, vindt ze. ‘Misschien kunnen shared risk-modellen daarbij helpen. Verder moet er meer afstemming komen tussen de regulatoire instanties en de HTA’s. Denk aan een Europa-brede HTA voor zeer zeldzame ziekten.’

Tussengroep zeldzame ziekten
Cor Oosterwijk, directeur van patiëntkoepel VSOP, sloot zich aan bij Aartsma-Rus dat de weesgeneesmiddelenverordening goed werk heeft gedaan, maar dat daarmee niet alle problemen zijn opgelost. ‘Er is een tussengroep van zeldzame ziekten, die nooit interessant zullen worden voor farmaceutische industrie, en vanuit wetenschappelijk oogpunt. Daar moet aandacht voor blijven’, zegt Oosterwijk. ‘Daarnaast moet in een nieuwe regeling worden voorkomen dat bedrijven oneigenlijk maken van de verordening.’

Europees referentienetwerk
Wat voor oplossingen zijn er wel mogelijk? Oosterwijk vindt dat er te vaak wordt verwezen naar de verantwoordelijkheid van de internationale hoofdkantoren. ‘We kunnen in Nederland wél het goede voorbeeld geven; we hebben hier immers een goede infrastructuur om goede dingen te bereiken’, zegt Oosterwijk. Dat is mede te danken aan de Europese Commissie die heeft aangedrongen op een nationaal plan voor zeldzame ziekten per lidstaat. Hierin is een belangrijke rol weggelegd voor expertisecentra en aansluiting hiervan op een Europees referentienetwerk.
Inmiddels zijn er in Nederland 350 expertisecentra, waarvan er 200 zijn aangesloten op een Europees netwerk. Oosterwijk gelooft dat dit Europese referentienetwerk wel eens een model kan gaan worden dat wereldwijd wordt overgenomen. ‘Dit netwerk gaat steeds meer invloed uitoefenen op ontwikkeling en markttoelating van weesgeneesmiddelen. In eerste instantie adviseren, later misschien mede-verantwoordelijk’, zegt hij.

Rare 2030 recommendations
Oosterwijk verwacht veel van Rare 2030 recommendations, een in januari gelanceerd strategisch plan opgesteld door verschillende stakeholders, met als doel een nieuw Europees wettelijk kader voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen. ‘De huidige wetgeving is niet meer actueel en de samenhang ontbreekt’, vindt hij. In het document ligt de nadruk op data en het delen van data.

Hoe nu verder?
Oosterwijk besloot zijn presentatie met een aantal eigen oplossingsrichtingen op de vraag ‘Hoe nu verder?’. ‘Een eenvoudige oplossing bestaat niet, maar een aantal scenario’s voor een aantal deelgebieden zou kunnen werken’, zegt hij. ‘Maar overkoepelend vind ik dat we samen verder moeten. Want wat het nu lastig maakt in die samenwerking, is het wantrouwen naar de geneesmiddelensector. We moeten zorgen voor een gelijk speelveld. Door bijvoorbeeld allemaal toegang te hebben tot dezelfde data. Dat beschouw ik als een gemeenschappelijk goed. Daarnaast kan dat gelijke speelveld ontstaan door vroege samenwerking, door een gezamenlijke onderzoeksagenda en door data en kennis te delen.’

Aanbevelingen
Ten slotte deed Oosterwijk enkele aanbevelingen voor het verbeteren van weesgeneesmiddelenontwikkeling. ‘Bij de aandeelhouders van farmaceutische bedrijven zou meer ruimte moeten zijn voor mvo naast roi’, vindt Oosterwijk. ‘Het zou ook onderdeel moeten zijn van het functioneren van een bedrijf.’ Een internationale ranking voor bedrijven mbt weesgeneesmiddelen kan daarbij helpen.
Overheden dienen bij een beoordeling niet alleen na te denken over value based maar ook cost based, vindt Oosterwijk, waarbij innovatie wordt meegenomen. ‘Ook moet de overheid beter en tijdig anticiperen op innovaties. ‘Het is heel jammer dat gentherapieën al zo lang in de pijplijn zitten, en dat we nog steeds geen goede modellen hebben voor het financieren ervan. En er zou internationaal samenwerking en regie moeten zijn, bijvoorbeeld op terrein van HTA.’

De academie zou veel meer open moeten staan voor het concentreren van expertise, vindt Oosterwijk, in plaats van wetenschappelijke competitie met elkaar aangaan. De patiëntenorganisaties tenslotte zouden veel meer verantwoordelijkheid moeten nemen, door mee te gaan doen in beslisorganen en ook buiten de eigen medicijn en aandoeningen.

Conclusie
Oosterwijk: ‘In 2001 hield ik ook een presentatie over weesgeneesmiddelen voor destijds Nefarma. Als ik terugkijk daarop, kom ik tot de constatering dat op helft van zaken vooruitgang is geboekt, op de andere helft niet. Maar één ding is hetzelfde gebleven. Het belang van de patiënt dient altijd voorop te staan. Bij alle partijen betrokken bij onderzoek, ontwikkeling, productie en regelgeving van weesgeneesmiddelen. Samenwerking en afstemming is essentieel. Met de patiënt als volwaardige partner.

VIG Talk 17 juni
De VIG Talk werkt volgens een korte, krachtige formule. Eén uur, twee sprekers en een flink aantal online deelnemers, die zich via de chat kunnen mengen in de discussie. De volgende VIG Talk is op donderdag 17 juni, van 16.00 tot 17.00 uur. Het onderwerp is data en uitkomsten. De eerste spreker is al bekend: Gerrit Meijer, Head of Research & Innovation bij het Nederlands Kankerinstituut, professor Oncologic Pathology UMC Utrecht en bestuurslid Health RI. Aanmelden is al mogelijk! Deelnemers ontvangen kort voor de VIG Talk een linkje.

Kijk hier de VIG Talk over weesgeneesmiddelen terug (60 minuten)

Presentatie Annemieke Aarts-Rus

Presentatie Cor Oosterwijk